El éxito del proceso de fecundación no se limita únicamente a la unión física del núcleo del espermatozoide con el del ovocito, sino que también depende de la “calidad genética” aportada por ambos gametos para garantizar el adecuado desarrollo de un embrión sano. Pero ¿qué sucede si el ADN integrado en los gametos del varón está dañado y penetra en el ovocito?
Fragmentación del ADN espermático
A lo largo del desarrollo del espermatozoide durante la espermatogénesis, el ADN puede fragmentarse debido a diversos factores. Las modificaciones que sufre la doble cadena de ADN se traducen en roturas que afectan a una de las cadenas de ADN de la doble hélice (Single-Strand DNA Breaks: SSBs) o bien, a ambas cadenas en el mismo punto, lo que origina roturas de doble cadena (Double-Strand DNA Breaks: DSBs) (Cortés-Gutiérrez et al., 2017).
Entre los mecanismos biológicos responsables de este daño, podríamos resaltar el exceso de estrés oxidativo, una baja capacidad antioxidante, procesos de degradación relacionados con la apoptosis o necrosis presentes a lo largo de la espermatogénesis y espermiogénesis, o bien roturas producidas durante la compactación y remodelado de la cromatina para conseguir unas características de la cromatina para-cristalinas. En la era de la reproducción asistida hay que considerar el daño iatrogénico, derivado del manejo ex vivo del semen eyaculado, como un nuevo efector de daño en el espermatozoide. A estos factores, de naturaleza biológica, se suman aquellos relacionados con el estilo de vida, como la exposición a contaminantes ambientales, el tabaquismo, una alimentación desequilibrada, infecciones que cursan o no con episodios de fiebre alta por infecciones virales o bacterianas, cuadros clínicos agresivos para el testículo, como puede ser el varicocele, o incluso el envejecimiento (Álvarez, 2007; González & Rawe, 2010).
La fragmentación del ADN ocurre de manera natural en todos los espermatozoides, debido a que se ven afectados por procesos complejos y singulares como son la meiosis (recombinación) o la compactación de la cromatina necesaria para formar un espermatozoide con ADN altamente protegido (reemplazo de histonas por protaminas). Las SSBs y las DSBs generadas durante la meiosis, suelen ser reparadas tras la recombinación gracias a la activación de los mecanismos de respuesta al daño genético. Sin embargo, estas roturas no siempre se resuelven de manera óptima y se mantienen durante la maduración del espermatozoide. Esta situación genera niveles elevados de espermatozoides con ADN fragmentado en el eyaculado, lo que compromete la fertilidad del individuo. Además, durante el proceso de la espermiogénesis, no existe capacidad de reparación del ADN. De hecho, tras la meiosis se frena el ciclo celular y los mecanismos de control de daño genético y, de forma paralela, la compactación de la cromatina impide la transcripción de las enzimas implicadas en la reparación. Por todos estos motivos, el espermatozoide puede presentar niveles basales de fragmentación en su material genético relativamente altos incluso en condiciones fisiológicas normales (Liu et al., 2024).
Tanto las SSBs como las DSBs no son, por tanto, del todo remediables en el espermatozoide, ya que este carece de mecanismos efectivos de reparación, pero son susceptibles de fertilizar un ovocito a pesar del daño presente en su ADN. Se ha comprobado que la fragmentación del ADN espermático afecta a la fertilización natural cuando esta es superior a un 30%. Además, las tasas de abortos son más elevadas entre las parejas con un índice de fragmentación alto (La Llata et al., 2017; Sadeghi, 2021). Por ello, su análisis se ha convertido en un marcador de calidad espermática y un posible predictor de éxito reproductivo.
El genoma del espermatozoide participa en procesos clave del desarrollo del embrión previos a la implantación, tales como la activación de la transcripción de ciertos ARN mensajeros (mARN) de origen materno, los cambios metabólicos necesarios para la fusión de los pronúcleos o la diferenciación celular en el blastocisto. Estos procesos pueden verse alterados si el ADN espermático está dañado. Adicionalmente, el daño en el ADN espermático que no sea reparado por el citoplasma del ovocito se transmitirá a las primeras células que generan el embrión, comprometiendo su normal desarrollo y condicionando su correcta implantación (Vallejos et al., 2024).
Papel del ovocito en la reparación de la fragmentación del ADN espermático
Los espermatozoides que presentan ADN fragmentado son capaces de penetrar en el ovocito y pueden llegar a fusionarse con el pronúcleo femenino. Sin embargo, esta condición del espermatozoide puede ser corregida por la maquinaria de reparación disponible en el citoplasma del ovocito maduro (Sadeghi, 2021; Newman et al., 2022).
Tras el reconocimiento de las lesiones de ADN en la cromatina del espermatozoide, el ovocito debe activar una vía de reparación de DSBs y SSBs con objeto de corregir ese daño. En el caso de existir DSBs, el ovocito dispone de toda una maquinaria de reparación que incluye sistemas semejantes a los que utilizan las células somáticas que resultan dañadas. Dependiendo del tipo de lesión detectado pueden actuar utilizando recombinación homóloga (HR) o por unión no homóloga de extremos (NHEJ). La NHEJ permanece activa durante todo el ciclo celular, predominando en fase G1, mientras que la HR utiliza la cromatina materna como molde para reparar roturas presentes en el ADN espermático, por lo que funciona durante las fases S y G2 de la división celular. La NHEJ es proclive a generar errores tras la reparación, pero es un mecanismo clave cuando la HR no está disponible, mientras que la reparación de DSBs mediante HR es precisa gracias al uso del molde no dañado de ADN (Sakkas & Alvarez, 2010; Newman et al., 2022; Li et al., 2025).
Cuando las roturas producidas en el ADN espermático son de tipo SSBs, los mecanismos de reparación que se activan en el ovocito han de ser diferentes. Entre ellos, la reparación por escisión de bases (BER), se encarga de reparar daño en bases nitrogenadas, como las causadas por estrés oxidativo, eliminándolas y sustituyéndolas por un nuevo nucleótido acorde con la secuencia complementaria (Gunes et al., 2015). La reparación por escisión de nucleótidos (NER), se utiliza principalmente para reparar daño causado por agentes como la radiación UV o productos químicos que generan enlaces cruzados o distorsiones en la doble hélice del ADN (Reardon & Sancar, 2005).
Existen diversos factores que pueden influir en la capacidad reparadora del ovocito y afectan directamente a la habilidad para mantener la integridad genética del cigoto tras la fecundación. Uno de los factores más relevantes es la edad materna. A medida que la mujer envejece, la eficiencia de los mecanismos de reparación del ADN en los ovocitos tiende a disminuir. Con lo cual, según la mujer se va acercando a la menopausia se reduce la capacidad del ovocito para activar las vías de reparación del ADN (Setti et al., 2020; Newman et al., 2022; Braga et al., 2023). Esto se traduce en un incremento de la probabilidad de transmitir errores genéticos a la descendencia por imposibilidad de reparar el daño aportado por el espermatozoide del varón. Otro factor importante es la calidad del ovocito. Los ovocitos de mayor calidad generalmente se asocian con una mayor dotación de enzimas reparadoras de ADN (Setti et al., 2020; Sadeghi, 2021; Newman et al., 2022; Braga et al., 2023).
Finalmente, el grado de daño espermático también desempeña un papel crucial en la capacidad de reparación del ovocito. Si el espermatozoide presenta un daño extenso en su ADN, como elevados niveles de SSBs o DSBs o bien modificaciones químicas de las bases, este daño puede superar la capacidad del ovocito para repararlo de manera eficaz. En tales casos, el exceso de daño puede aumentar el riesgo de la presencia de aneuploidías (alteraciones en el número de cromosomas), lo que genera un incremento de mosaicismo en los primeros blastómeros que se forman tras la singamia (Setti et al., 2020; Braga et al., 2023; Vallejos et al., 2024).
Conclusión
La fragmentación del ADN espermático es un factor clave que influye en la fertilidad masculina y, por ende, en el éxito en el desarrollo del embrión. Aunque el ADN de los espermatozoides no siempre llega en condiciones óptimas, su impacto en la fecundación y el desarrollo embrionario puede ser atenuado parcialmente por los mecanismos de reparación del óvulo, aunque esta situación dependerá de la edad de la mujer, de la capacidad de reparación de sus óvulos y del nivel de fragmentación presente en el ADN espermático.
A la vista de la vulnerabilidad de la cromatina espermática, es necesario contar con herramientas que permitan hacer una valoración en el varón de la integridad de la hebra de ADN tras la eyaculación. El entendimiento de estos mecanismos abre nuevas puertas para mejorar las tasas de éxito reproductivo y diseñar estrategias más efectivas en la medicina reproductiva.
