Gracias a los avances de la genómica desde el desarrollo del proyecto Genoma Humano y las técnicas de secuenciación masiva se ha podido conocer en más detalle nuestro funcionamiento a nivel molecular y la enorme variabilidad genética que existe en la especie humana. En el contexto de las enfermedades raras, se estima que existen más de 6000, de las cuales el 71,9 % son de origen genético (Nguengang Wakap et al., 2019). Además, datos de 2018 revelaron que el 95 % de las patologías genéticas todavía no poseían tratamientos farmacológicos aprobados disponibles (NIH, 2018). Sin embargo, existe en la actualidad una vía terapéutica que, mediante el uso de virus, puede corregir directamente el agente causal de las mismas: la terapia génica viral.
Características de la terapia génica
La terapia génica es un conjunto de técnicas en las que se alteran los genes de un individuo para tratar una patología. Consiste en la inserción de un fragmento de material genético, llamado transgén, en el interior de un vector que lo transportará al interior de las células mutadas. Existen muchos métodos para llevar esto a cabo, pero el más exitoso es el uso de vectores virales (FDA, 2018; Sinclair et al., 2018).
Se pueden clasificar las terapias génicas según su estrategia de corrección de mutaciones en dos grupos: terapias génicas in vivo, diseñadas para reconocer el tejido diana mutado del paciente y subsanar dicha mutación dentro del mismo; y terapias génicas in vitro, en las cuales una población celular concreta es aislada para modificarla y posteriormente reintroducirla como agente terapéutico (Sinclair et al., 2018).
Virus empleados en terapia génica
Dentro de las terapias génicas virales existen numerosos vectores disponibles. Los más utilizados son los adenovirus, los virus adenoasociados y los lentivirus (Li et al., 2023). Las características individuales de cada uno de estos vectores son las siguientes (Li et al., 2023):
- Los adenovirus son virus de cápside icosaédrica sin envuelta de ADN de doble cadena, los cuales no se integran en el genoma de su huésped. Son frecuentemente utilizados en terapias contra el cáncer debido a su estabilidad genética, facilidad de producción a gran escala y la posibilidad de transportar a las células transgenes grandes. No obstante, su acción terapéutica es transitoria y dura poco tiempo, debido a que no se insertan en el genoma y además inducen una fuerte respuesta inmune.
- Los virus adenoasociados son virus que requieren la coinfección con otro virus (un adenovirus) para poder infectar células, y son virus con cápside icosaédrica de ADN de cadena simple. Su genoma tampoco se integra en el del huésped y su uso más frecuente es en enfermedades monogénicas. Pueden expresarse a largo plazo en los tejidos e inducen una menor respuesta inmune. No obstante, transportan transgenes de menor tamaño que los adenovirus.
- Los lentivirus son virus de cápside icosaédrica con envuelta y genoma de ARN de cadena simple de sentido positivo. Son empleados principalmente en terapias génicas ex vivo y se insertan en el genoma del huésped. Presentan como ventaja el poder expresarse a largo plazo en los tejidos y poder transportar transgenes de gran tamaño. No obstante, pueden insertarse en regiones aleatorias del genoma provocando mutaciones que podrían dar lugar a tumores; además de poder recuperar su virulencia in vivo y provocar infecciones en los pacientes.
Aplicaciones de la terapia génica viral
Las terapias génicas con vectores virales se han usado en numerosos campos. En el campo de las enfermedades raras, existen actualmente 9 terapias génicas virales aprobadas por la European Medicines Agency, que tratan enfermedades tales como la distrofia muscular de Duchenne, la hemofilia A y B, la leucodistrofia metacromática y la atrofia muscular espinal (Bara Ledesma et al., 2025).
En el campo de las terapias oncológicas los virus oncolíticos se han vuelto un agente promisorio para el tratamiento de cánceres en conjunto con otros tratamientos como la quimioterapia, radioterapia e inmunoterapia. Un ejemplo particular es Celyvir, un tratamiento con células madre mesenquimales extraídas del paciente que sirven como medio de transporte para un adenovirus, resolviendo la problemática de la inmunogenicidad del virión libre en los tejidos (Morales Molina et al., 2020). Otra inmunoterapia basada en terapia génica son las células T con receptor de antígeno quimérico (CAR, Chimeric Antigen Receptor). Las células CAR T son un tipo de terapia génica in vitro en la cual los linfocitos T del paciente o de un donante compatible se modifican genéticamente para expresar un receptor de linfocitos T artificial, el cual reconoce antígenos concretos de células tumorales (Jogalekar et al., 2022).
Finalmente, la inserción de transgenes es la base del campo de la reprogramación celular, con aplicaciones en regeneración tisular y en el diseño de modelos experimentales de enfermedades raras para el estudio de nuevos tratamientos basados en terapia génica o tratamientos farmacológicos, utilizando tejidos de origen humano en vez de animales de experimentación. El ejemplo más famoso de esto son las células madre pluripotentes inducidas (Aboul-Soud et al., 2021).
Conclusión
Las enfermedades raras son un campo muy prolífico dentro de las biociencias modernas. Cada vez se poseen tecnologías más punteras para el diagnóstico, investigación y tratamiento de estas patologías, y entre estas últimas la terapia génica es de los tratamientos más promisorios. Otras enfermedades con un componente genético muy marcado como los cánceres se ven beneficiadas por el desarrollo de nuevas terapias génicas.
No obstante, los vectores virales a pesar de su eficiencia transfectando células tanto in vivo como in vitro pueden presentar limitaciones, como el tamaño del fragmento de ADN que pueden transportar y la posibilidad de tener efectos oncogénicos o poder recuperar sus características patogénicas una vez en el paciente. Por ello, el estudio de nuevos vectores con menos efectos secundarios y mayor eficiencia sigue siendo una necesidad si se quiere lograr una medicina cada vez más personalizada.
